PEGILOVANI INTERFERON

Pegilovani interferon konjugat je rekombinatnog interferona alfa i monometoksi-polietilen glikola. Farmakološka aktivnost interferona alfa pospešena je njegovom pegilacijom.

Polietilen glikol (PEG) siguran je, inertan i netoksičan polimer koji se upotrebljava za modifikaciju molekula.
Pegilovani interferon alfa dobijen je vezanjem PEG polimera (bis-monometoksi-polietilen glikol) na molekulu rekombinantnog interferona alfa. PEG grupa štiti molekulu interferona alfa od enzimske degradacije, smanjuje njegov klirens, omogućava primenu jednom nedeljno.

Supkutanom primenom peginterferona alfa jednom nedeljno postižu se praktično konstantne koncentracije u krvi.

Kombinovana terapija pegilovanim

Na srpsko tržište dolazi kao:
- pegilovani interferon α 2a pod zaštićenim imenom «Pegasys» farmaceutske kuće Hoffman-La Roche
ili
- pegilovani interferon α 2b pod zaštićenim imenom «Pegintron» farmaceutske kuće Shering-Plough.

Upotreba pegilovanog interferona u lečenju hroničnog virusnog C hepatitisa kao:
• MONOTERAPIJA
Lečenje hroničnog hepatitisa C samostalno pegilovanim inetrferonom delotvorno je 28 - 69% (ukupni odgovor 39%). Ovi podaci različiti su zavisno o izvoru tj. studijama koje su rađene stoga se u literaturi mogu pronaći i drugačiji.
Monoterapija peginterferonom sprovodi se prvenstveno u slučajevima nepodnošenja ribavirina ili kad je njegova primena kontraindukovana.
• DVOJNA TERAPIJA
Kombinovana terapija pegilovanim interferonom i ribavirinom dala je, do sada u svetu, najbolje rezultate i delotvornost u ukupnom odgovoru (svi genotipovi) 51 – 61 %.Ova terapija primenjuje se danas u Srbiji u lečenju bolesnika sa hroničnim hepatitisom C:
- s genotipom 1, 4, 5 i 6 koji nisu prethodno lečeni interferonom (osim bolesnika koji imaju PCR dokazani relaps bolesti)
- kao i za bolesnike s viralnim genotipom 2 i 3 koji su prethodno neuspešno lečeni konvencionalnim interferonom, a imaju PCR metodom dokazani relaps bolesti.

Oblik leka:
Primenjuje se u obliku injekcija koje se daju potkožno u trbuh ili mišić.
Pakovanja su:
- injekcije od 135 i 180µg/0,5 ml - "Pegasys"
i
- 80, 100, 120 ili 150µg prah i otapalo - "Pegintron"
zavisno od proizvođača.
Injekcije se daju jednom nedeljno.

Trajanje terapije:
24 ili 48 nedelja.
Predvidljivost trajnog virološkog odgovora na terapiju peginterferonom:
Tokom lečenja naprave se kontrolne analize i ukoliko nema zadovoljavajućeg odgovora organizma na lek, doktor razmatra mogućnost o prekidu.
Odluku o prekidu ili nastavku lečenja nakon kontrolnih nalaza donosi doktor temeljeći je i na drugim prognostičkim činiocima (npr. starost iznad 40, muški pol, varirajuća fibroza, prekomerna telesna težina…).

Doza:
Određuje je i lečenje sprovodi isključivo doktor specijalista sa iskustvom u lečenju bolesnika s hepatitisom C. Navodimo primere:

Monoterapija: pegilovani interferon samostalno
- 1 x nedeljno 180µg/0,5 ml kao potkožna injekcija
- 0,5 ili 1,0µg/kg telesne težine 1 x nedeljno kao potkožna injekcija
Dvojna terapija pegilovani interferon + ribavirin
- peg. interferon 1x nedeljno injekcija potkožno u mišić 180µg/0,5ml + ribavirin tablete 1000 mg ili 5 tableta dnevno raspoređeno u dva obroka - 3 ujutro i 2 uveče
- peg. interferon injekcija potkožno u mišić 1,5µg/kg telesne težine u toku nedelje/0,5ml + ribavirin tablete 1000 mg ili 5 tableta dnevno raspoređeno u dva obroka - 3 ujutro i 2 uveče

Modifikacija doze
Ako se tokom lečenja razviju teške nuspojave, doza se treba modifikovati po potrebi sve do nestanka nuspojava. O tome odlučuje doktor koji vodi lečenje. Detaljnija uputstva priložena su u deklaracijama lekova.
Nuspojave: popratne pojave tokom terapije uobičajene su za interferonsku terapiju. To znači da pacijenti različito, odnosno individualno podnose lečenje od skoro zanemarivih poteškoća ili promena u krvnoj slici pa sve do nemogućnosti funkcionsanja tekom godine dana koliko traje terapija.

Mogućnost izlečenja - delotvornost terapije:
Primarni parametar delovanja terapije negativan je nalaz HCV RNA na kraju uobičajenog perioda praćenja (24 nedelje po završetku terapije, odnosno 72 nedelje nakon početka terapije).
Najvažniji činioc od koga zavisi uspeh terapije jeste genotip virusa. Postoje, naime lakše (genotip 2 i 3) i teže (genotip 1, 4, 5 i 6) izlečivi genotipovi virusa hepatitisa C (HCV). U Srbiji se najčešće javlja genotip 1.
Još je nekoliko činilaca koji utiču na delotvornost terapije kao npr. dužina zaraženosti, starost, pol, telesna težina, konzumiranje droge ili alkohola, visina bilirubina u krvi…
Podaci o trajnom terapijskom odgovoru različiti su zavisno o izvoru ili studijama pa je moguće da pronađete i drugačije rezultate

Monoterapija
- ukupni trajni odgovor na terapiju (svi genotipovi)
- genotip 1

- genotip 2, 3

- genotip 4, 5, 6

Dvojna terapija
- ukupni trajni odgovor na terapiju (svi genotipovi)

- difficult to treat (teže izlečiv) genotip 1

- easy to treat (lakše izlečiv) genotip 2,3

Pegalovani interferon alfa-2a se dobija konjugacijom interferona alfa 2a sa polietilen glikolnom kiselinom.Interferon alfa 2a je proizveden biosintetski,koriscenjem rekombinantne DNK tehnologije,pri cemu se gen za interferon kloniranog humanog leukocita ubacuje u Escherichiu coli gde dolazi do njegove ekspresije i sinteze interferona alfa-2a.

Interferoni se vezuju za specificne receptore na celijskoj membrani,cime se aktivira kompleksni intracelijski signalni mehanizam koji dovodi do transkripcije gena.Interferonom stimulisani geni moduliraju mnoge bioloske efekte,ukljucujuci inhibiciju replikacije virusa u inficiranim celijama...

... Tretman pacijenata sa hronicnim HCV dozom Pegaszs-a od 180 mcg,dovodi do bizarnog smanjenja HCV RNA.Prva faza pocinje 24-36 casova od aplikacije, dok druga faza nastaje tokom sledecih 4-6 nedelja.
Efikasnost Pegasys-a je pokazana u 3 duplo slepe,randomizirane klinicke stdije na 1130 prethodno nelecenih pacijenata sa hronicnim HCV. Tretman je trajao 48 nedelja. 24 nedelje po zavrsetku lecenja odredjivan je titar virusa i obnovljena je biopsija jetre.

Doziranje-
Preporucuje se subkutana primena Pagasys-a u dozi 180 mcg jednom nedeljno,u toku 48 nedelja.Ukoliko se posle 12 nedelja ispolji povoljan terapijski odgovor sto znaci- nivo HCV RNK ne manji od 50 IU/ml tj. 100 kopija po ml ili smanjen nivo najmanje 100 puta u odnosu na pocetnu vrednost- moze se razmotriti prekid terapije.

Kombinovana terapija-
HCV genotip 1i 4 - Pegazis 180 mcg subkutano jednom nedeljno i ribavirin 1000 ili 1200 mg dnevno tokom 48 nedelja
HCV genotip 2 i 3 - Pegasis 180 mcg jednom nedeljno i ribavirin tokom 24 nedelje

Dozu treba smanjiti kod pojave teskih nezeljenih dejstava, ako je broj neutrofila manji od 750 celija/mm kubnom.Ako je apsolutni br neutrofila manji od 500 celija po mm kubnom primenu leka treba privremeno obustaviti.
Ako je br trombocita manji od 50000 celija po mm treba redukovati dozu a prekinuti terapiju ako je br manji ood 25000 celija/mm
U slucaju progresivnog povecanja serumskog nivoa ALT treba smanjiti dozu a lecenje treba prekinutu ukoliko i posle smanjenja doze vrednos ALT raste, kao i u slucaju porasta bilirubina.

Upozorenja-
Kod pacijenata koji primaju lek mogi se javiti ozbiljni psihijatriski poremecaji, depresija,suicidne ideje i pokusaji samoubistva.
Primena alfa interferona dovodi se u vezu sa pojavom hipertenzije,aritmije, bola u grudima...
Pegasys sa oprezom treba primenjivati kod pacijenata sa plucnim bolestima,dijabetesom i pacijenata sa poremecajem koagulacije, kod autoimunih obolenja.
Tokom primene terapije cesta je povisena telesna temperatura i simptomi slicni gripu.
U pojedinacnim slucajevima zabelezena je pojava oftamiloskih poremecaja.
Zabelezena su nezeljena dejstva i na nivou respiratornog sistema - otezano disanje,pneumonija
Zabelezeni su retki slucajevi egzacerbacija psorijaze,tako da se pegasis mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa psorijazom.

U toku primene Pegasysa treba izbegavati konzumiranje alkoholnih pica.

Laboratorijski testovi --
za pocetak primene Pegasysa potrebne su sl. laboratorijske vrednosti-
- br. trombocita jednak ili veci od 90.00/mm
- apsolutni br. neutrofila jednak ili veci od 1500/mm
-konc. kreatinina u serumu 1.5 puta niza od gornje granice normalne vrednosti
- TSH i T4 u granicama normale

Krvnu sliku bi trebalo kontrolisati na svake dve nedelje, a biohemijske testove treba ponavljati na svake 4 nedelje.
U toku prve 2 nedelje lecenja moze se javiti smanjenje ukupnog br. leukocita i ukupnog br. neutrofila.Moze se smanjiti i br. trombocita, hemoglobina.
U pojedinacnim slucajevima je zabelezeno znacajno povecanje nivoa trigliceridau serumu, pa bi trebalo primeniti dijetetski rezim ishrane za vreme terapije.

Pacijente kod kojih se jave simptomi slicni gripu,blaga glavobolja,znaci depresije,konvulzij,vrtoglavica ili umor treba upozoriti da izbegavaju voznju ili rad na masinama.

Nezeljena dejstva:
mucnina,dijareja,abdominalni bol,umor,groznica,bol u zglobovima,misicima,glavobolja,poremecaji sna,depresija,razdrazljivost,alopecija,svrab,slabo st,letargija,bol u grudima,navala vrucine,poremecaj ukusa,drhtavica,bil u vratu,smanjena koncentracija,dermatitis,suva koza,znojenje u toku noci,suvoca usta,krvarenje desnih,anksioznost,poremecaj raspolozenja,smanjenje libida,nervoza,agresivno ponasanje,smanjenje telesne tezine,kasalj,suvo grlo,zamucenje vida,crvenilo lica.